新药研发过程研究报告（25页）

组合化学与高通量筛选：传统化学合成的方式是一次合成一个化合物进行评价，而 组合化学则可以在短时间内合成大量的化合物形成化合物库，其具体做法为将一系 列结构、反应性能接近的化合物构成一个模块（假设其中含有 n 种化合物），与另一 构建模块的 m 种化合物进行反应即可得到 n×m 种化合物，再将之与另一构建模块 的 p 种化合物反应即可得到 n×m×p 种化合物，随着反应步数的增加，化合物数量 将以几何级数增加。因此组合化学方法可以同时制备含大量分子的化合物库，而将 之与高通量筛选技术结合，可极大的加快先导化合物发现和优化的速度。

DNA 编码化合物库（DNA-Encoded Compound Libraries，DEL）：DEL 技术的建库原理 也是基于组合化学技术，但在建库的过程中每个分子结构都对应一段 DNA 序列，最 终合成的每个化合物都有一段独特的 DNA 序列与之相链接， 化合物的合成完成后 将所有化合物与靶点蛋白进行相互作用，去除与靶点不结合或结合力较弱的化合物， 将结合力强的化合物所带的 DNA 序列进行 PCR 扩增和测序即可知道相应化合物的结 构，从而筛选出先导化合物。与高通量筛选相比，DEL 在化合物数量、筛选周期及 成本方面拥有较大的优势，DEL 技术下几十亿化合物库已经司空见惯，最新的 DEL 库化合物数量可达 40 万亿。

计算机辅助设计：计算机辅助设计是在靶点功能、靶点空间结构、内源性配基的化 学结构、靶点受点与配基的结合性质等信息的基础上，借助计算机自动构造出结构 和性质与受点互补的配基分子的三维结构，通常按照空间互补和静电互补作用相互 关系等来设计分子。其可以在既有的三维结构数据库中，逐一的寻找符合特定性质 的结构；也可以设计全新的药物分子，根据受点的形状和性质，利用计算机程序直 接设计新的配基分子三维结构。基于配体或底物的分子设计：在靶点三维结构未知的情况下，也可以通过分析对同 一靶点具有活性的生物活性分子的结构，得到三维构效关系模型，通过计算机推测 靶点的空间构型，以此虚拟靶点的三维结构进行药物设计。称之为基于配体/底物结 构的药物设计，具体方法包括 3D-QSAR、药效团模型法等。基于代谢作用：药物进入体内后，会在肝脏内经过 I 相、II 相代谢反应，转化成有利 于排出体外的水溶性代谢产物，药物经过代谢之后一般会失去或降低活性，但也有 部分药物经过代谢之后活性反而提高，这类代谢物也可以作为先导化合物。如解热 镇痛药非那西丁在体内经过代谢后会转化为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚的解热阵 痛强度强于非那西丁，现在已经作为常用的解热阵痛药物。