Car-T细胞治疗行业报告：肿瘤治疗（41页）

TAA 大量在于肿瘤细胞膜表面，较少正常组织中表达。不同 TAA 可以作为 Car-T 细胞的靶抗原，对 Car-T 起定向作用。靶抗原的选择对于 Car 的特异性、有效性 以及基因改造 T 细胞自身的安全性等都是关键的决定因素。因此，选择合适的靶 点蛋白，是 Car-T 细胞免疫治疗在肿瘤临床研究应用中的一个重要挑战。CD 分 子表达作为表面标志物可用于细胞类型鉴定，以 CD19 为靶点的 Car-T 细胞的临 床研究是目前各国 Car-T 研究中最热门的靶点。除了 CD19 这个被广泛报道的靶 点外，许多肿瘤相关靶点已进入 I 期和 II 期临床试验。Car-T疗法最早由Gross等于上世纪80年末提出，至今已有30余年的发展历程， 是目前过继性 T 细胞治疗中发展最为成熟的技术之一，FDA 在 2017 年批准了首 个 CAR-T 细胞治疗产品，更是正式宣告了 Car-T 技术的产业化成熟。

2017 年的 8 月 30 日，人类抗癌历史上发生了一个值得铭记的大事件，在这天美 国食品和药物管理局(FDA)批准诺华公司的突破性 CAR-T 免疫疗法 Kymriah，成 为全球第一个获批的 CAR-T 细胞治疗产品，用于治疗难治性，或出现二次及以上 复发的 25 岁以下的 B 细胞急性淋巴细胞白血病患者，定价 47.5 万美元。 在 FDA 发布的批文的开头，写着这样一句话：“今天，美国 FDA 做了一个历史性 的决定，在美国境内批准了第一个基因治疗产品，给癌症等其他严重威胁生命的 疾病开辟了全新的治疗途径。” 2017 年 10 月 18 日，Kite Pharma 的 CAR-T 产品 YesCarta（axicabtagene ciloleucel，KTE-C19）经美国 FDA 批准上市，用于治疗成人复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。YesCarta 是全球第二款获批上市的 CAR-T 产品，同时也是第一个 用于治疗非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 产品。 两款 Car-T 产品的获批，给本就已经火热的免疫治疗市场又注射了一剂强心剂。 尽管获批的两款二代 Car-T 仍有许多不足之处，但其产品本身令人瞠目的疗效， 令市场为之疯狂。

第一代 CAR 的组织结构：（A）编码 ScFv 片段的第一代 CAR 的嵌合基因序列、可 识别肿瘤相关抗原的抗原结合区、铰链、跨膜结构域（TM）和信号域，例如 CD3 ζ。第一代 CARs 没有共刺激分子，但包含细胞内信号域。（B）第一代嵌合 CAR 在 T 细胞中的表达。使用各种基因转染方法在 T 细胞中表达嵌合基因序列。T 细 胞中的嵌合基因序列通过蛋白质翻译后表达不干扰内源性 T 细胞受体的功能齐 全的 CAR。（C）在 T 细胞中表达时，第一代 CAR 可变区的放大视图。 1993 年，第一代基于 CD3-ζ链的 CAR-T 细胞被发展出来。该 CAR-T 细胞虽然具 有激活 T 细胞的特点，但是只含有激活受体 CD3-ζ，其抗肿瘤效果比较弱，在 体内的持续扩增有限，不具备大规模杀灭肿瘤细胞的能力。