肝癌药物治疗及药物研发现状报告（44页）

索拉非尼是全球首个获批上市的口服多靶点激酶抑制剂，由拜耳研发，2005年获FDA批准上市，2006年获得中国药监 局批准进入中国市场，用于治疗不能手术的晚期肝癌患者。 作用机制：通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生 血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。 由于受到竞品冲击，2016年开始，索拉非尼全球销售额走“下坡路”，2018年实现全球销售收入7.12亿欧元，同比 去年下滑14.63%。反观国内市场，索拉非尼在中国公立医疗机构终端的销售额仍保持稳定增长，被纳入2017版国家 医保目录后实现了进一步放量，2017-2018年样本医院分别实现销售额1.95亿和3.61亿，同比分别增长7%和85%。

Sharp及Oriental两项国际三期临床研究，奠定了索拉非尼晚期肝癌标准治疗地位。  Sharp是一项在欧洲和美国多中心双盲安慰剂对照随机临床试验，主要终点为总生存期和症状进展时间结果 显示患者OS显著延长（10.7个月 vs 7.9个月），中位TTP：5.5月 vs 2.8月；ORR为2%，DCR为43%。  Oriental是一项在亚太地区进行的多中心双盲安慰剂对照随机临床试验，OS延长（6.5个月 vs 4.2个月）。肝癌，不同于非小细胞肺癌有一些明确的驱动基因（例如 EGFR、ALK、ROS1），肝癌突变基因具有明显 的异质性，除了 c-MET 可能起重要作用之外，还没有发现明确的驱动基因。  目前证实对肝癌有效的靶向药物（索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼）均为多靶点药物，单靶点药物研究 均告失败。 （2）乙肝、丙肝及其它器质性病变等基础肝病的存在 。 肝癌患者通常会合并乙肝、丙肝等基础肝病，由于肝炎的存在，给肝癌药物安全性或不良反应管理提出 了更高的要求。

日本卫材研发的多靶点酪氨酸酶抑制剂仑伐替尼，在一线治疗不可 切除肝细胞癌的III期全球临床试验(REFLECT研究，和索拉菲尼对 照的非劣效试验)中，首要终点OS分别为OS为13.6个月vs 12.3个 月。次要终点均显著优于索拉非尼组。中位PFS分别为7.4个月和 3.7个月，中位TTP分别为8.9个月和3.7个月,ORR分别为24%和 9%。 仑伐替尼于2018年8月获FDA批准用于一线治疗无法切除的肝细胞 癌（HCC），2018年9月中国获批上市。