乳腺癌产品研究报告：梳理（95页）

人表皮生长因子受体2（HER-2）是受体酪氨酸激酶HER家族中 的一员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER3、HER4。HER-2 受体嵌在细胞膜上，与人类表皮生长因子EGF有高度专一性。 当EGF与HER-2结合后，会造成HER-2的双聚体化，进而引发自 体磷酸化而传递细胞内讯息传递，最后维持正常的细胞生长与 分裂。 • 大约有20-30%的乳腺癌会有HER-2过度表现的现象。 当HER-2 过度表现，细胞会因过度刺激而造成不正常的快速生长，最终 造成癌症发生。 • 抗体类药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、主要针对HER2的细胞外 结合区，通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚， 从而减缓了肿瘤的生长。 • 抗体-药物偶联物（ADC）恩美曲妥珠单抗（T-DM1）则是通过 胞吞进入细胞，释放DM1这类细胞毒性小分子来杀死肿瘤细胞。 • 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）则是针对HER2的细胞内酪氨 酸激酶区通过抑制磷酸化来阻断信号传导 。

乳腺作为性器官之一，其生长发育受到多种激素的调节。乳腺癌也是一种性激素依赖性肿瘤，主要受雌激素和孕激素调 控。雌激素与其受体（ER）结合后，受体构象发生改变，转录活性区域AF1和AF2暴露，受体组成二聚体形成转录复合 物，此复合物通过结合雌激素反应元件（ERE）促进靶基因转录，最终促进肿瘤细胞增殖。 • 内分泌药物通常通过降低患者体内的雌激素水平或不让雌激素发挥作用，来有效抑制乳腺癌细胞的生长和繁殖。比如芳 香化酶抑制剂可以阻碍雌激素的生成，选择性雌激素受体调节剂可以和雌激素竞争结合ER。 • 有70%-75%的乳腺癌患者激素受体（ER/PR）表达阳性，这些患者通常会对单独内分泌治疗或与靶向药物联合应用的治 疗方案有较好的响应。

在HR阳性患者中，有接近30%的晚期患者对内分泌治疗原发性耐药，此外还有约20%的患者最终会出现获得性（继发 性）耐药，因此内分泌耐药是乳腺癌治疗的难题之一。  内分泌原发性耐药可能与ER表观沉默、ER基因突变以及ER基因多态性有关。而继发性耐药的主要机制与相关信号通路的 异常激活有关。这些异常的信号转导通路包括生长因子受体信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素 靶蛋白通路 (PI3K-AKT-mTOR)、有丝分裂原活化蛋白激酶通路 (Ras-Raf-MEK-MAPK)和细胞周期调控通路 (cyclinD1-CDK4/6) 等 。 • 针对这些通路和潜在驱动基因， 研究人员开发了一系列针对性的靶向治疗药物，包括CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等，丰 富了ER+乳腺癌的内分泌治疗方案 ，也让个体化的信号转导抑制剂治疗成为可能。