创新药深度研究报告：国产单抗迎来上市潮（89页）

自身免疫病的病理损伤机制包括自身抗体介导、自身反应性T细胞介导两种类型。传统的自身免疫病治疗方法包括使用非甾体类解热镇痛药（如氟比洛芬、塞来昔布）、激素、抗炎药等药物，手段单一并且副作用很大。而抗自身免疫的单抗则针对自身免疫疾病的发病机理，对关键步骤的靶点进行特异性抑制，如抗TNF-α、抗IL-1、IL-6、IL-17A等，实现有效性大大改善，副作用明显减小，使患者得到明显的临床获益。

抗肿瘤药物传统的化学治疗，使用的是细胞毒性药物，往往对正常细胞和癌细胞都造成很大杀伤，靶向性、特异性很差。而抗肿瘤单抗则属于新型的靶向治疗或免疫治疗的类别，根据癌细胞发生、免疫逃逸的过程中的某些关键靶点发生作用。肿瘤的生长分为三个步骤。分别是细胞癌变、免疫逃逸、肿瘤生长：1)细胞癌变。超过50%的原癌基因产物是酪氨酸激酶，针对酪氨酸激酶的抑制剂是靶向肿瘤药物研发的热门，如替尼类、抗HER2、CD20、EGFR的单抗等。2)免疫逃逸。在正常情况下，癌细胞会被自身的免疫系统消灭，但是在某些情况下，癌细胞能够逃脱免疫系统的攻击，发生免疫逃逸，通过肿瘤免疫循环原理来抗肿瘤的疗法称为免疫治疗：a)肿瘤细胞死亡，释放抗原。针对这一步骤，有肿瘤疫苗、IFN-α、GM-CSF、抗CD40单抗、TLR激动剂等。b)树突细胞识别抗原并呈递给T细胞，针对这一过程，有抗CTLA-4、CD-137、OX-40、CD27等靶点的单抗。c)T细胞被激活为效应T细胞。d)效应T细胞渗透进入肿瘤，这一过程可应用抗VEGF单抗；e)效应T细胞识别、杀伤肿瘤，这一过程包括了抗PD-1\L1的单抗和CAR-T治疗。3)肿瘤生长。肿瘤细胞的生长环境与普通细胞有差异，可以据此设计靶向药物特异性杀伤肿瘤细胞，如：a)抑制肿瘤新生血管生成，如抗VEGF（R2）的单抗；b)蛋白酶体抑制剂；c)干扰氨基酸合成。

人类表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor-2，HER2）是EGFR家族的一种蛋白。其过表达会导致细胞无限分裂产生癌变。大约25%～30%的乳腺癌和10%～30%的胃/食管癌是HER2过表达的亚型。抗HER2的单抗针对HER2阳性的乳腺癌和胃癌有良好的疗效。目前国内进展最快的是三生国健，已经于2018年9月提交NDA，预计将在2019年获批上市，另外处于III期临床的有安科生物、百奥泰、海正药业、沃森生物（嘉和生物）、正大天晴。

CD20（Cluster of Differentiation 20）表达于发育各阶段的B细胞表面（除浆细胞外）。在白血病、淋巴瘤等多种血液肿瘤细胞的表面均有CD20的表达。抗CD20的单抗对可以通过抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC ）、单抗与CD20 结合导致靶细胞程序性死亡（PCD，programmed cell death）实现对肿瘤细胞的杀伤。目前我国在抗CD20类别中进度最快的是复宏汉霖的利妥昔单抗类似药（商品名：汉利康）已经于2019年2月获批上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，成为中国首个上市的生物类似药。另有信达生物、海正药业、神州细胞处于III期临床。